▲ (좌)명경재 IBS유전체항상성연구단장, 교신저자, IBS(기초과학연구원) CGI연구단 단장, UNIST 생명과학부 특훈교수(우)박영운 IBS 유전체 항상성 연구단 연구위원, 제3저자, IBS유전체항상성연구단

우리 몸은 끊임없는 세포분열을 거듭하는 과정에서 DNA를 복제하게 되는데 간혹 DNA가 손상된다. 보통 세포는 스스로 손상된 DNA를 정상으로 복구할 수 있지만, 복구기능에 결함이 생긴 세포는 DNA 손상을 복구하지 못하고 유전자 돌연변이가 발생해 많은 수가 암세포로 변하게 된다.
 특히 대장 부위 세포의 경우 DNA 손상 복구과정 중 틀린 짝 복구(Mismatch Repair) 틀린 짝 복구(Mismatch Repair): DNA 복제 중 염기쌍이 잘못 결합되는 경우, 이를 복구하기 위해 MutS단백질이 손상 부위에 작용하여, 잘못된 DNA 가닥을 제거해 염기쌍 오류를 교정한다.

 과정이 제대로 진행되지 않으면 암세포로 변할 가능성이 높은 것으로 알려져 있다. 대장암 중 약 10% 는 DNA 틀린 짝 복구과정의 결함으로 인해 발생한다는 연구 결과가 있다. 더욱이 틀린 짝 복구과정의 결함으로 생긴 암세포는 항암제 저항성이 높아 치료가 어렵다. 때문에 틀린 짝 복구과정 결함으로 생긴 암세포를 사멸시키는 물질의 개발은 매우 중요한 연구과제다.


 기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) 유전체 항상성 연구단 명경재 단장 연구팀은 틀린 짝 복구 결함으로 생긴 암세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있는 물질, 바이칼레인(Baicalein) 바이칼레인(Baicalein): 약용식물인 황금(黃芩, 속썩은풀, 학명; Scutellaria baicalensis)의 뿌리에서 발견되는 물질을 발견하는 데 성공했다. 연구진은 DNA 복제 및 손상복구 관련 연구를 위해 미국 보건원이 공개하고 있는 약 30만 종의 화합물을 검사, 약 300개의 유효물질을 찾아내 연구한 결과, 바이칼레인의 이러한 효능을 확인했다.


바이칼레인은 DNA 염기쌍 오류가 있는 부위(틀린 짝 부위)에 선택적으로 결합한다. 연구진은 DNA 틀린 짝 복구 결함으로 인한 암세포와 정상세포에 모두 바이칼레인을 처리해, 세포 내 바이칼레인의 작용 기작을 관찰했다.


암 세포에 바이칼레인을 처리한 경우, 그렇지 않은 경우에 비해 XPF XPF: DNA의 한 가닥을 자르는 효소. 평상시 DNA가 UV등에 의해 손상되면, 뉴클레오티드 절단 복구 과정을 통해 손상된 부위를 복구하는데, 이 과정에서 손상된 DNA가 있는 쪽의 한 가닥을 자르는 효소  라는 DNA 절단효소가 DNA를 자를 확률이 훨씬 높아지고, 결국 이중 나선이 절단돼 암세포의 사멸로 이어짐을 확인했다. 즉, 바이칼레인으로 틀린 짝 복구 결함을 가진 암세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있음을 밝힌 것이다. 연구진은 대장에서 DNA 틀린 짝 복구 결함이 생기도록 유전자 변형한 생쥐를 이용해 4주간 실험한 결과, 일반 음식을 먹은 생쥐들이 틀린 짝 복구 결함으로 인한 대장암에 걸린 반면, 바이칼레인을 음식에 섞어 먹인 생쥐들은 대장암이 거의 발병되지 않음을 확인했다.


또한, 정상 세포에 바이칼레인을 처리한 경우, DNA 손상을 회복시키는 MutS단백질(MSH2-MSH6) MutS단백질: DNA 염기쌍 결합 오류가 있는 부위를 가장 먼저 인식하고, 손상 부위에 결합하여 이를 교정하도록 하는 효소 단백질. MutS 유전자군에 의해 발현되며, 이 연구에서는 MSH2와 MSH6유전자에 의해 발현되는 MSH2, MSH6 단백질의 작용기작에 주목한다.

이 DNA 염기쌍 오류 부위에 결합한 바이칼레인을 인식, 세포 주기를 일시 정지 시키는 시스템인 확인점(Checkpoint) 확인점(checkpoint): 일종의 세포 주기 자기검열 시스템으로, DNA 손상 또는 미 복제 등에 의한 DNA 이상을 감지한 경우, 세포주기(cell cycle)의 진행을 정지시킴과 동시에 정상 상태로의 복귀를 촉진한다.

을 활성화시키는 것을 발견했다. DNA 손상 부위가 교정될 시간이 확보되기 때문에, 바이칼레인이 있음에도 세포가 사멸하지 않고 살 수 있다. 연구진은 바이칼레인을 통해, 정상세포에서 DNA 염기쌍 결합 오류는 틀린 짝 복구 과정 외에도 확인점의 활성에 기여한다는 사실을 새롭게 밝혀낸 것이다.


바이칼레인은 DNA 틀린 짝 복구 결함으로 생긴 암 세포의 선택적인 사멸을 유도할 뿐 아니라, 정상 세포의 세포 주기를 조절하는 확인점 활성에 기여할 수 있어 생물학적?의학적 가치가 높다. 바이칼레인을 활용하면, 향후 대장암을 비롯해 DNA 틀린 짝 복구 결함으로 발병하는 다양한 암 치료에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 


 본 연구결과는 암 생물학 분야 세계적 학술지인 캔서 리서치캔서 리서치(Cancer Research): 암 생물학 분야의 세계적인 학술지로, 피인용지수(Impact Factor)는 9.329이다.

(Cancer Research, If 9.329) 온라인 판에 미국 동부시간으로 지난 4일에 게재됐다.